反恐精英大灾变模式的核心剧情围绕生化病毒爆发后的全球危机展开，玩家需与队友合作对抗变异生物并揭开背后的阴谋。故事始于特种部队在Z城市执行任务时遭遇导航故障，被迫降落后发现城市已被僵尸占领。队伍在十字路口建立防线，试图寻找信号被屏蔽的原因，期间遭遇身穿防化服的神秘人物，追踪至建筑工地后触发更大规模的僵尸围攻。
剧情推进，队伍在建筑工地激战中听到神秘嚎叫声，僵尸群突然撤退。跟随声音线索，队伍抵达建筑物楼顶，发现僵尸行为受某种高阶生物控制。后续章节如黑暗之门和地狱围栏进一步揭示病毒扩散的真相，玩家需防守关键设施或突破僵尸包围。地狱围栏中出现的巨型狂暴僵尸和特殊感染者如巫蛊术士、烟雾僵尸等，表明病毒已进化出多种变异形态。
剧情中期转向对道格拉斯财团的调查，其利用落日军团进行生物实验的阴谋逐渐浮出水面。在基地探索过程中，玩家遭遇新型实验体如超重装火神，其配备重型装甲和火焰武器，需团队协作才能击败。研究所内的机关陷阱与电流走廊等设计，暗示实验设施的防御严密性，而通讯中道格拉斯的对话揭示了病毒武器的开发目的。
最终章节聚焦于阻止道格拉斯的终极计划，玩家需在空旷区域与融合怪物决战。剧情中安娜、索伊等角色的加入丰富了叙事层次，多方势力对抗的复杂性得以体现。大灾变模式通过地图设计、敌人类型和关卡机制，将剧情与玩法紧密结合，为玩家提供沉浸式的末日生存体验。
